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雷曉光課題組與合作者在PNAS發表論文揭示出治療多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的潛在藥物靶點和候選藥物分子

 

    多發性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型,據之前統計和預測,2018年僅在美國兩者合計有大于7萬例新增病例,并導致超過1.6萬人死亡(American Cancer Society 2018 Facts and Figures)。MM起源于惡性漿細胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導致的對大多數激素療法具有耐藥性的高度轉移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現或目前的藥物干預方面沒有明顯的相似之處,但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經批準bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數個蛋白酶體抑制劑以治療MM,但這類藥物的使用通常會導致癌癥耐藥性與復發,最終使治療失敗,因此亟需開發克服耐藥的新的治療方法。

    26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個保守的磷酸化位點,但參與相關修飾的激酶和磷酸酶還遠未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發現雙特異性酪氨酸磷酸化調控激酶2(DYRK2)是一個蛋白酶體調控激酶(X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016))。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點,增強蛋白酶體活性;抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性,進而導致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細胞周期進展受阻、生長減緩(S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018))。

    近日,PNAS在線發表了北京大學化學與分子工程學院雷曉光教授課題組與合作者北京大學生命科學學院肖俊宇研究員課題組及美國UCSD大學Jack Dixon教授課題組的最新合作研究成果“Inhibition of Dual-Specificity Tyrosine-phosphorylation Regulated Kinase 2 Perturbs 26S Proteasome-addicted Neoplastic Progression”。本工作驗證了蛋白酶體調節因子DYRK2作為多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標的可行性,并報道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑,在細胞與動物水平驗證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調節因子這一新穎的機制,該小分子抑制劑可以克服多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對蛋白酶體抑制劑產生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調節因子有望成為針對多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略,為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前,雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫院路瑾醫生的團隊緊密合作,進一步積極推進針對臨床中多藥耐藥的多發性骨髓瘤的轉化醫學研究與臨床前候選藥物開發。

圖1.高活性、高選擇性DYRK2小分子抑制劑;

 

圖2.DYRK2小分子抑制劑可以克服多發性骨髓瘤臨床耐藥性

    本工作中,美國UCSD的Sourav Banerjee博士、北京大學博士研究生魏田田,王玨為該論文的并列第一作者,北京大學雷曉光教授、北京大學肖俊宇研究員、和美國UCSD的Jack E. Dixon教授為文章的共同通訊作者。該工作主要得到國家科技部重點研發計劃-蛋白質機器專項,國家自然科學基金委-“生物大分子動態修飾與化學干預”重大研究計劃,北大-清華生命聯合中心、等科研基金的資助。該工作還得到美國NIH科研基金的資助。

教師ftp
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