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陳鵬與林堅團隊合作發展銅催化的生物正交斷鍵反應

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近日,北京大學化學與分子工程學院陳鵬林堅團隊合作,在《美國化學會會刊》(Journal of the American Chemical Society)上發表題為 Copper-triggered bioorthogonal cleavage reactions for reversible protein and cell surface modifications 的論文 報道了基于銅催化的新型生物正交斷鍵反應。利用該反應他們實現了抗體偶聯藥物的可控釋放、細胞表面的可逆修飾、以及蛋白-蛋白相互作用的可逆調控。

利用外源化學手段實現生物大分子的功能調控,一直以來都是化學生物學的重要研究方向之一。陳鵬課題組長期致力于活細胞上的化學反應的開發與應用提出并發展生物正交斷鍵反應(Bioorthogonal cleavage reaction這一新反應類型,突破了在活體內研究蛋白質功能的技術瓶頸,實現了一系列原始創新Nat. Chem. 2014, 6, 352-61; Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129-37; Nature 2019, 569, 509-13

 

發表的工作中,陳鵬課題組設計并開發出了雙取代炔丙基/試劑這一新的生物正交反應對生物正交斷鍵反應末端脫籠拓展至分子內剪切示了諸多潛在的應用價值例如,他們設計了一種無痕可切割連接臂與林堅團隊合作制備了基于氨基和酚羥基可控釋放抗體偶聯藥物Cleavable ADCs,成功實現了對癌細胞的選擇性殺傷同時,這一切割技術還可用于細胞表面蛋白的可逆修飾。最后,他們還將雙取代的炔丙基拓展到了非天然氨基酸體系,通過定向進化和遺傳密碼子擴展技術,將側鏈保護的賴氨酸和酪氨酸成功引入到目標蛋白中,實現了細胞表面受體與配體相互作用的精準調控

該進展將銅介導生物正交反應從常用的化學偶聯拓展化學剪切具有重要的應用價值同時, 該工作首次將炔丙基官能團拓展為無痕可切割連接臂在蛋白質化學脫籠的基礎上,實現了蛋白質的可控釋放進一步拓寬生物正交斷鍵反應應用范圍,豐富了人們在活細胞內實時、動態調控蛋白質功能的手段

北京大學前沿交叉學科研究院博士研究生汪欣化學與分子工程學院博士研究生劉衍軍樊新元副研究員該論文并列第一作者陳鵬教授林堅副研究員是共同通訊作者該項工作得到了國家自然科學基金委、科技部北京分子科學國家研究中心、生物有機與分子工程教育部重點實驗室北大-清華生命科學聯合中心的資助。

原文鏈接:http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05833

 

 

 

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