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Nature: 劉志博課題組與北生所邵峰實驗室合作通過新型生物正交體系首次揭示細胞焦亡的抗腫瘤免疫功能

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2020311日,我院應用化學系劉志博課題組北京生命科學研究所邵峰實驗室合作在Nature雜志在線發表題為A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis的文章。在前期工作中,劉志博實驗室發現一類含硼氨基酸探針(18F-硼氨酸)在腫瘤上顯著且特異的攝取,并將其用于臨床中腦瘤的早期診斷和精確劃界。在該項研究中,研究人員發現硼氨酸上的三氟化硼基團可直接用于硅烷(silyl ether)的脫除反應在此基礎上,研究人員細胞以及活體水平構建了苯丙硼氨酸(Phe-BF3)介導的生物正交剪切系統,賦予硼氨酸探針激活功能,并通過“雙靶向激活”策略實現腫瘤選擇性的蛋白功能調控。該系統具有普適性,但對于需要在腫瘤細胞內選擇性釋放的蛋白更具優勢,Gasdermin蛋白就是一個范例。邵峰實驗室近年研究發現Gasdermin家族蛋白是細胞焦亡的執行分子。Gasdermin蛋白在細胞內被激活后,其N端結構域在細胞膜上寡聚成孔,最終導致細胞裂解死亡,誘導強烈的炎癥反應研究人員將該生物正交系統應用到Gasdermin蛋白后,實現了腫瘤原位可控性地激活細胞焦亡。進一步研究發現,在腫瘤中引發細胞焦亡可誘導機體高效的抗腫瘤免疫活性進而清除腫瘤。

在活體內實現腫瘤選擇性的蛋白功能調控,對生命科學研究和臨床藥物開發都有著非常重要的意義,目前仍是化學生物學領域一個長期存在的挑戰。研究工作一方面展現了基于三氟化硼脫硅反應的雙靶向激活策略效率高、生物正交性好的優勢,揭示了將探針改造為激活劑(Probing-to-Perturbing)這一設想在活體蛋白激活上的巨大潛力。利用這個新穎的生物正交技術該研究揭示少部分的腫瘤細胞發生焦亡,就足以有效調節腫瘤免疫微環境,進而激活很強的T細胞介導的抗腫瘤免疫反應,該發現為腫瘤免疫治療藥物研發提供了的思路Gasdermin家族蛋白也成為潛在的腫瘤免疫治療的生物標志物,這類蛋白的激動劑則有可能成為抗腫瘤藥物研發的新方向

劉志博課題組的博士生王欽陽和邵峰課題組的博士后王玉鵬是該論文的共同第一作者,其他作者還包括中科院生物物理所的丁璟珒博士,劉志博課題組的研究生王春洪和交流生周雪涵,邵峰實驗室的研究生高文清和黃煥偉,北京大學劉志博博士和北京生命科學研究所邵峰博士是該論文的共同通訊作者。該研究由中核集團-國家自然科學基金聯合基金,中組部青年千人計劃,北京分子科學國家研究中心,北大-清華生命科學聯合中心中科院戰略先導科技專項,科技部重點研發計劃及中國醫科院創新醫學單元項目資助,在北京大學和北京生命科學研究所完成。

原文鏈接:

圖一 硼氨酸介導的生物正交剪切系統在細胞內可控釋放Gasdermin蛋白示意圖。

圖二 a) PET-CT分子影像在活體內示蹤“雙靶向”生物正交剪切系統。

b) 硼氨酸介導的生物正交剪切系統可在腫瘤內選擇性釋放Gasdermin焦亡蛋白,在動物模型上顯著抑制腫瘤生長。

 

教師ftp
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